Penelitian

neuron

Dunn, Synaptogenesis, for Neuropore Therapies San Diego

http://info.biotech-calendar.com/bid/90619/Penn-Neuroscientist-Explores-Life-Science-Structures-as-Successful-Neural-Artist; http://thebeautifulbrain.com/category/gallery/

Seandainya saja ada kesempatan reinkarnasi, rasanya saya ingin jadi neuroscientist…

ALS adalah salah satu penyakit saraf yang menjadi topik penelitian yang amat besar dan aktif di berbagai negara dengan kuantitas dan kualitas riset yang amat mengagumkan. Keseriusan riset sebagian besar pastilah didorong oleh ketidaktahuan tentang penyakit ini, termasuk penyebabnya, ragamnya, dan tentu saja kebutuhan untuk penyembuhannya. Sejumlah institusi riset, perguruan tinggi, rumah sakit, yayasan, forum, dan individu bekerja keras dan saling mendukung, termasuk dukungan finansial, dalam menemukan terobosan dalam MND. Temuan-temuan baru dari pekerjaan klinis dan laboratorium, pemikiran dan teknik terobosan dalam neuroscience dan biologi molekuler dan sel, dan juga analisa data pasien yang meliputi sample yang makin luas, nampaknya menunjukkan adanya pergeseran paradigma tentang ALS dari deskripsi klasiknya. Hasil studi baru ini diharapkan kelak dapat mempertajam dan mempercepat diagnosa ALS dengan mengenali fitur-fitur “baru” yang khas AS dan kemudian menemukan obat dan treatment yang tepat guna. Lihat Wijesekera dan Leigh (2011) dan Kiernan et al (2011) untuk contoh overview yang ringkas tentang perkembangan riset dalam ALS. Hasil riset terkini juga banyak dilaporkan dalam halaman research ALS Association (http://www.alsa.org/research).

Pada halaman ini saya hanya tunjukkan sebagian kecil publikasi hasil riset yang dapat saya akses dan yang memang sengaja saya search karena saya duga mungkin relevan dengan kondisi saya sendiri. Koleksi bacaan ini hanyalah pelipur keingintahuan saya. Misalnya saja, per definisi, ALS harus melibatkan motor neuron atas dan bawah. Dari makalah-makalah di sini saya baru memahami mengapa ada kelembaman yang kronis dalam pendiagnosaan ALS, yang ternyata banyak disebabkan oeh kesulitan mendeteksi disfungsi motor neuron atas. Belum lagi begitu lebar spektrum manifestasi ALS atau MND ini pada pasien-pasien ALS yang berhasil dicatat di seluruh dunia. Masalah dalam pendiagnosaan ini mencerminkan kerumitan penentuan penyebab penyakit dan tentunya ini berpropagasi pada kesulitan dalam penyembuhannya. Untuk saya pribadi saya ingin tahu apakah berbagai macam discomforts, nyeri, sakit, dan hal-hal janggal yang muncul pada diri saya berhubungan atau tidak dengan ALS, atau hanya sekedar mengingatkan saya untuk tidak menjadi hypochondriac. Dalam konteks yang lebih luas, saya merasa beruntung mendapatkan kesempatan untuk mengintip bidang ilmu yang luas dan indah ini.

Tentu masih jauh lebih banyak publikasi tentang ALS untuk kondisi yang lebih luas dan makalah yang saya tampilkan di sini jelas terlalu sedikit dengan scope yang terlalu sempit, namun saya harap paling tidak daftar abstrak di sini dapat memberikan hint awal kemana harus menelusuri referensi tentang riset tertentu dalam topik besar ALS/MND. Amat sulit untuk saya memilih makalah mana yang sebaiknya disertakan. Pilihan saya amat biased ke arah minat saya sendiri. Selain itu memang saya temukan jauh lebih banyak hasil riset dalam identifikasi masalah pada ranah sel dan molecular daripada treatment. Abstrak makalah saya terjemahkan dari bahasa Inggris ke dalam bahasa Indonesia tanpa memberikan kebebasan pada saya untuk menginterpretasi apalagi berimajinasi, kecuali menyingkat jika diperlukan. Saya tak berpretensi saya memahami benar apa yang saya baca, dan saya tak yakin  bagaimana sebaiknya mengelompokkan topik-topik makalahnya.

Daftar referensi ada di Rak Buku.

Korelasi antara manifestasi spesifik ALS dengan kemungkinan penyebabnya:

  • ALS dan masalah autoimmune:

Pagani, Gonzalez, dan Uchitel (2011). Abstrak: ALS adalah penyakit neurodegenaratif yang fatal yang menyerang saraf motor untuk mana belum tersedia obat yang dapat menyembuhkan maupun treatment yang efektif. Walaupun belum diketahui, bukti yang telah terkumpul mengusulkan adanya mekanisme autoimun dalam pembangkitan penyakit ini. Pada makalah ini dirangkum hasil riset terkini yang berhubungan dengan autoimunitas pada ALS sporadis dan dibahas mekanisme-mekanisme pathogenesis yang potensial dan juga perpektifnya. Data yang ditampilkan mendukung pandangan bahwa respons imun humoral terhadap terminal saraf motor dapat menginisiasi sederetan perubahan fisiologis yang dapat mengubah homeostasis kalsium. Selanjutnya hilangnya homeostasis kalsium ini menyebabkan kematian saraf motor melalui jalur sinyal apoptopic. Diperlukan pendekatan tambahan agar dapat dikenali fitur molekular yang khas untuk menguji hipotesa ini, yang diharapkan dapat digunakan untuk mengembangkan teknik diagnosa dan pencarian treatment yang efektif.

McCombes dan Henderson (2011). Abstrak: ALS adalah penyakit neurodegenerative yang progresif dan parah. Penyebabnya belum diketahui, tetapi abnormalitas genetik telah dikenali pada pasien-pasien ALS familial maupun sporadis. Ditunjukkan bahwa faktor lingkungan seperti eksposur di tempat kerja merupakan faktor-faktor resiko terhadap pertumbuhan ALS. Pasien ALS menunjukkan keberagaman pada fitur klinis maupun alur klinis penyakit ini. Abnormalitas imun ditemukan pada sistem saraf pusat melalui studi patologis dan juga di dalam darah dan CSF pasien ALS. Inflamasi dan abnormalitas imun juga ditemukan pada hewan model ALS (ALS karena mutasi gen SOD1). Sebelum ini abnormalitas imun telah ditinjau berperan dalam pathogenesis penyakit ini. Belakangan ini nampak jelas bahwa respons imun dapat muncul sebagai respons kerusakan pada sistem saraf dan ini dapat bersifat melindungi.

  • Laporan dari biologi molekuler:

Redler dan Dokholyan (2012). Abstrak: ALS adalah disorder neurodegeneratif dengan onset pada usia dewasa yang menyebabkan kematian selektif motor neuron yang kemudian diikuti oleh paralisis dan kematian. Sebagian dari kasus-kasus ALS disebabkan oleh mutasi gen Cu, Zn superoxide dismutase (SOD1), yang memberikan perolehan toxic dari fungsi pada enzim antioksidan. Sifat neurotoxic ini banyak disepakati berakar dari meningkatnya propensitas ke misfold dan agregat yang disebabkan oleh menurunnya stabilitas homodimer asli/setempat atau kecenderungan untuk kehilangan modifikasi posttranslasional yang menstabilkan. Studi tentang ALS yang berhubungan dengan mekanisme molekuler SOD1 menunjukkan sebaran yang kompleks proses-proses patologis yang saling berhubungan, termasuk excitotoxisitas glutamate, dysregulasi pada faktor-faktor neurotrophic dan protein pemandu axon, defek pada transport axonal, dysfungsi mitochondrial, defisiensi pada kendali kualitas protein, dan penyimpangan pada pemprosesan RNA. Banyak dari patologis-patologis ini langsung diperberat oleh SOD1 yang misfolded and aggregated dan/atau kelebihan beban kalsium, yang mengusulkan pentingnya kejadian-kejadian ini dalam etiologi penyakit (ALS) dan potensinya sebagai target untuk intervensi therapeutic.

    • Untuk pelajaran yang bagus tentang peran protein dalam fungsi sel dan hubungannya dengan penyakit-penyakit degeneratif, termasuk penjelasan tentang misfolding dan aggregate lihat Reynaud (2010).

neutral cortex

Sketsa neural cortex oleh Santiago Ramón y Cajal.
http://php.med.unsw.edu.au/embryology/

Biomarkers: Manifestasi ALS pada fisis/metabolisme di otak, sumsum tulang belakang, darah, dll:

  • Umum

Turner et al (2011). Abstrak:

ALS (MND) adalah penyakit yang progresinya masih belum terhentikan. Setelah percobaan selama setengah abad, baru hanya satu obat yang telah dikembangkan – riluzole – yang berpotensi untuk sedikit mengubah laju progress penyakit ini. Diagnose penyakit ini masih bersifat klinis dan ada jeda waktu yang panjang antara waktu onset gejala-gejala dan diagnose, yang mungkin di luar jendela therapeutic. Kuantifikasi keterlibatan corticospinal tract dan daerah extramotor tidak memadai dan functional rating scales, forced vital capacity, dan survival pasien adalah yang selama ini menjadi ukuran respons terhadap therapeutic. Biomarkers yang potensial yang peka terhadap progresi penyakit, yang mungkin dapat mempertajam algoritma diagnostic, dan dapat memberikan target-target baru utk pengobatan, saat ini tengah dikenali dari analisa darah dan fluida cerebrospinal, selain juga dari studi neuroimaging dan neurofisiologi. Secara kombinatif biomarker-biomarker ini mungkin peka terhadap dampak therapeutic dini dan dapat mengurangi kebergantungan pada model-model yang menggunakan hewan, yang tak memiliki relevansi yang jelas dengan ALS sporadic pada manusia. Biomarker-biomarker ini mungkin akan juga dapat menguraikan kompleksitas heterogenitas fenotip pada percobaan-percobaan klinis. Di dalam Review ini, kami bahas perkembangan biomarker-biomarker dalam ALS dan mempertimbangkan arah penelitian yang potensial untuk masa depan.

  • Petunjuk dari Magnetic Resonance Imaging dan Magnetic Resonance Spectroscopy:

Pioro (1997). Abstrak: Proton Magnetic Resonance Spectroscopy (1H-MRS) dan Proton Magnetic Resonance Spectroscopic Imaging (1H-MRSI) telah dipakai untuk mengidentifikasi disfungsi dan/atau kehilangan neuronal in vivo pada pasien-pasien dengan berbagai penyakit saraf, termasuk ALS atau MND. Echo Time (TE) panjang maupun pendek pada spektroskopi proton menampikan metabolit-metabolit otak choline (Cho), creatine/phosphocreatine (Cr), dan grup N-acetyl (NA). Karena Cr terlokalisasi pada neuron dewasa/matang sedangkan grup NA tersebar secara homogen pada seluruh otak, maka ratio NA/Cr menjadi ukuran (indeks) integritas neuronal. Studi spektroskopik proton dengan TE panjang menunjukkan penurunan nilai NA/Cr yang signifikan pada sensorimotor cortex dan batang otak pasien-pasien ALS, konsisten dengan disfungsi dan/atau kehilangan neuronal. Angka penurunan NA/Cr nampaknya sebanding dengan seberapa banyak defisit klinis motor neuron atas. TE pendek 1H-MRS dan 1H-MRSI juga menunjukkan metabolit-metabolit lain seperti glutamate (Glu) dan glutamine (Gln), yang terganggu dalam proses penyakit ALS/MND. Hasil studi awal TE pendek 1H-MRSI pada medula pasien-pasien dengan ALS/MND menunjukkan penurunan angka NA/Cr yang signifikan dan penaikan abnormal ratio Glu+Gln/Cr dibandingkan dengan individu-individu sample kendali. Ratio Glu+Gln/Cr lebih tinggi pada pasien-pasien yang progresnya cepat. Walaupun belum jelas apakah penaikan Glu+Gln/Cr mendahului atau mengikuti degenerasi neuronal (dan axonal) pada medula pasien-pasien ini, penaikan ini menjadi bukti in vivo metabolisme abnormal glutamate di dalam parenchyma sistem saraf pusat pasien-pasien ALS/MND.

  • Kerumitan dalam mendeteksi keterlibatan motor neuron atas pada MND.

Iwata (2007). Abstrak: Penanda (marker) keterlibatan motor neuron atas (upper motor neuron=UMN) yang objektif dan handal amat diperlukan untuk pendiagnosaan dini dan pemantauan penyakit pada pasien ALS. Terkenanya motor neuron bawah (lower motor neuron=LMN) dapat diidentifikasi oleh electromyography, sedangkan disfungsi UMN hanya baru dapat dikenali dari pemeriksaan neurologis. Dalam usaha mencari uji diagnostik untuk mengevaluasi keterlibatan UMN dalam ALS sudah banyak laporan tentang adanya penanda-penanda baru yang menggunakan teknik neurofisiologis dan teknik pencitraan (imaging). Stimulasi magnetic transcranial mengevaluasi integritas neurofisiologis UMN. Walaupun kehandalan diagnostic dan sensitivitas berbagai parameter pada pengukuran konduksi motor sentral berbeda, pengukuran waktu konduksi motor sentral menggunakan stimulasi batang otak amat potensial untuk menentukan disfungsi UMN dengan mengenali adanya lesion di atas dekusasi pyramidal. Teknik-teknik yang berdasarkan pada Magnetic Resonance (MR) berpotensi untuk digunakan dalam penandaan diagnostic dan terus dikembangkan sebagai suatu modalitas untuk perolehan diagnose dini dan pemantauan progress penyakit. MRI konvensional memperihatkan adanya hyperintensitas sepanjang jalur corticospinal, hypointensitas pada motor cortex, dan atrophy pada gyrus precentral. Masih belum ada kesepakatan tentang sensitivitas dan spesifisitas dalam mendeteksi abnormalitas pada UMN. Perkembangan terkini dalam magnetizing transfer imaging (MTI) memberikan sensitivitas dan akurasi  yang lebih baik pada deteksi abnormalitas jalur corticospinal dibandingkan dengan MRI konvensional. Reduksi N-acetyl-aspartate berhasil ditunjukkan oleh  berbagai teknik yang menggunakan spektroskopi magnetik proton pada motor cortex atau  batang otak pada pasien-pasien ALS, tetapi nilai diagnostiknya dalam asesmen klinik masih harus dipastikan. Diffusion tensor imaging (DTI) menampilkan integritas struktural serat-serat neuron dan berpotensi dalam diagnose ALS juga. DTI menunjukkan anisotropisitas difus pada jalur corticospinal yang berkorelasi baik dengan indeks fisiologis yang menyatakan patologi UMN. Diffusion tensor tractography membuka jalan untuk visualisasi dan evaluasi disfungsi jalur corticospinal dan corticobulbar secara terpisah pada pasien-pasien ALS. Walaupun pendekatan-pendekatan baru ini belum banyak mencapai kepentingan klinis tetapi sudah banyak dieksplorasi dalam evaluasi objektif fungsi UMN pada pasien-pasien ALS. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan dan memperbandingkan kemanfaatan berbagai penanda neurofisiologis dan neuroimaging.

Komplikasi dan variasi dalam ALS

  • Mata

Sharma et al (2011). Abstrak: Walaupun lazim dianggap tidak terkena, serentetan       dysfungsi okulomotor tercatat muncul pada pasien-pasien ALS. Yang paling sering adalah ophtalmoparesis, terutama pada pasien yang sudah survive cukup lama. Namun, ada juga laporan tentang masalah pada pursuit, nystagmus, dan saccadic. Resistensi terhadap keikutsertaan patologis pada alur control okulomotor (dan sphincter) yang kelihatannya ada pada banyak pasien ALS mendorong munculnya studi untuk menentukan alur-alur kunci kea rah kerentanan motor neuron, dengan harapan dapat menghasilkan strategi therapeutic baru. Perkembangan di dalam asesmen fungsi okulomotor, termasuk peralatan eye-tracking, telah berhasil menunjukkan kerusakan yang nyaris tak tampak dalam ALS sehubungan dengan phenotype, dan kini dipahami lebih baik melalui elusidasi yang muncul bersamaan tentang jaringan control oculomotor di otak yang normal. Dengan adanya perpotongan antara clinicopathologis antara ALS dan beberapa type frontotemporal dementia, studi tentang oculomotor menjadi berharga untuk memeriksa gangguan kognitif yang bervariasi namun konsisten yang diamati pada ALS yang menunjukkan adanya abnormalitas otak untuk frontotemporal extramotor. Dengan meningkatkan permintaan untuk menulis atau berbicara, yang biasanya termasuk dalam uji standard neuropsychologis pada pasien ALS tahap lanjut, uji kognitif dengan hanya menggunakan fungsi oculomotor menawarkan potensi baru untuk dapat mempelajari pasien pada tahap lanjut penyakitnya. Studi tentang dysfungsi oculomotor menjanjikan penyediaan sumber yang amat diperlukan untuk prognostic, pemantauan, dan biomarker mekanistik ALS.

Moss et al (2012). Abstrak: Objektif: Abnormalitas pada otilitas okuler boleh jadi merupakan penanda degenerasi saraf melampaui motor neuron pada ALS. Kami secara formal membandingkan abnormalitas neuro-opthalmic pada pasien-pasien ALS dengan populasi kendali. –[metode dan analisa statistic hasil pengamatan dipotong untuk menyingkat}—Kesimpulan: Temuan klinis berupa penurunan akuitas visual, kegoyahan tatapan, batasan pada tatapan ke atas yang voluntary, apraxia dalam membuka kelopak mata, saccadic horizontal smooth pursuits lebih sering muncul pada pasien ALS daripada populasi kendali dengan usia yang sama. Temuan ini berpotensi untuk menjadi penanda klinis degenerasi neuron yang melampaui masalah motor neuron atas dan bawah pada ALS. Diperlukan studi lebih lanjut untuk memastikan aplikasinya pada kategorisasi penyakit dan asesmen keluarannya.

  • Metabolisme

Bouteloup et al (2009). Abstrak: Malnutrisi yang lazim ditemukan pada pasien ALS sebagian dapat disebabkan oleh meningkatnya pemakaian energi saat diam (resting energy expenditure = REE). Namun masih harus dicari penjelasan tentang asal muasal dan evolusi hypermetabolisme ini. Tujuan studi di sini adalah untuk memonitor perubahan REE dalam waktu dan mengidentifikasi faktor-faktor yang mungkin menyebabkan variasi yang diamati. Para pasien ALS menjalani asesmen nutrisi, neurologis, dan pernafasan setiap 6 bulan selama 2 tahun (atau sampai mereka wafat atau sudah pada kondisi yang tak bisa lagi diperiksa). [–metodologi dan analisa statistik dipotong untuk penyingkatan–]. Hasil studi ini mengkonfirmasi bahwa 50% pasien ALS mengalami hypermetabolik, dan 80% tidak menunjukkan perubahan status metabolisme dengan waktu. Jadi status metabolisme (sebagai indikator klinis yang berguna untuk menentukan keperluan dukungan nutrisi) dapat ditentukan pada awal evolusi penyakit ini. Asal muasal hypermetabolism ini tetap belum diketahui dari konteks studi ini, tetapi semakin banyak bukti mengarah pada peran penting mytochondria.

Paganoni et al (2011). Abstrak: Hasil-hasil studi terkini memberikan data yang saling berkonflik tentang peran dyslipidemia pada ALS. Tujuan studi ini adalah untuk menentukan apakah tingkat kolesterol merupakan predictor independen bagi survival pasien ALS. Metode: Tingkat kolesterol 427 pasien ALS diukur memanfaatkan database 3 percobaan klinis. Hasil: Ratio LDL/HDL tidak menurun dengan waktu walaupun ada penurunan signifikan pada index massa tubuh (body mass index = BMI), Forced Vital Capacity (FVC), dan ALSFRS-R. Setelah penyesuaian terhadap BMI, FVC, dan umur, ratio lipid tidak berasosiasi dengan survival. Asosiasi antara BMI dan mortalitas ternyata berbentuk huruf U, dengan survival terbaik pada 30-35 kg/m2. Hazard ratio yang sudah disesuaikan untuk asosiasi linier antara BMI dan survival adalah 0.860 (dengan tingkat kepercayaan 95% pada selang 080-093, P=0.0001). Kesimpulan: Kami dapatkan bahwa dyslipidemia bukanlah predictor independen survival ALS. BMI adalah yang merupakan faktor prognostic independen untuk survival setelah menyesuaikan dengan penanda tingkat keparahan penyakit.

Jawaid et al (2011): Abstrak: Objektif kami adalah menguji hipotesa bahwa perubahan BMI berasosiasi dengan perubahan pada alur klinis dalam ALS. Kami periksa hubungan antara BMI pada kunjungan klinis pertama dan perubahan BMI pada kunjungan-kunjungan berikutnya selama 2 tahun, dengan beberapa variable klinis yang berhubungan dengan ALS: usia saat onset, laju progres gejala motorik, dan survival. Baseline BMI diklasifikasi mengikuti kriteria WHO. Perubahan BMI diklasifikasikan sebagai kehilangan > 1 unit, tidak ada perubahan, atau penambahan > 1 unit. Hasil: baseline BMI tidak berasosiasi dengan usia saat onset, laju progress atau pun survival. Tetapi penurunan BMI>1 dalam selang waktu 2 tahun berasosiasi erat dengan survival yang lebih pendek dan laju progresi yang lebih cepat. Dengan model regresi multiple, hasil ini ditunjukkan tidak bergantung pada jenis kelamin, lokasi onset, sejarah diabetes melitus, dan genotype apolipoprotein (ApoE). Ringkasnya, perubahan BMI setelah diagnose ALS berasosiasi erat dengan laju progresi dan survival. Hal ini memunculkan kemungkinan  bahwa perubahan BMI dini dapat mengenali pasien yang boleh jadi akan menuju alur progresi penyakit yang lebih parah. Namun demikian, penelitian lebih jauh diperlukan untuk mengklarifikasi hubungan antara BMI dan ALS.

    • Juga lihat Dupuis et al (2011), Genton et al (2011), dan Vaisman et al (2009) untuk diskusi tambahan tentang REE, hypermetabolisme, dan keperluan tambahan pemasukan energi/nutrisi.
  • Saraf autonom:

Baltadzhieva, Gurevich, dan Korczyn (2005). Abstrak: Tujuan review: ALS adalah disorder neurodegenerative yang dikarakterisasikan oleh kehilangan motor neuron yang progresif, namun belakangan ini diketahui juga sebagai penyakit yang lebih meluas. System saraf autonomic boleh jadi juga terkena. Di sini kami mempelajari publikasi yang spesifik menekankan pada fungsi autonomic dalam ALS. Studi terkini: Ada banyak bukti subklinis tentang disfungsi cardiovascular, sudomotor, gastrointestinal, regulasi air liur dan air mata, bahkan pada kasus ALS dini. Gangguan-gangguan pada saraf autonomic dapat menyebabkan circulatory collapse (kegagalan sirkulasi) atau kematian tiba-tiba pada pasien yang bergantung pada respirator. Beberapa studi mengusulkan adanya hyperaktivitas simpatetik pada ALS. Kami bahas beberapa kemungkinan mekanisme pathophysiologis pada abnormalitas yang tak begitu kentara ini dan implikasi klinis dan treatmentnya. Rangkuman: Keterlibatan autonomic mencakup selang yang lebar, dan bersama dengan hasil studi yang menunjukkan disfungsi kognitif dan extrapyramidal, mendukung pendapat bahwa ALS adalah penyakit degeneratif multisistem.

  • Jantung dan aliran darah:

Moreau et al (2011). Abstrak: Meninjau konsumsi oksigen yang tinggi oleh motor neuron, kami memeriksa frekuensi dan nilai prognostic terjadinya hypertensi (yang berdampak pada pasokan oksigen di otak) pada ALS. Kami terus-menerus menyertakan pasien-pasien ALS dalam pemeriksaan medis dengan follow-up yang teratur dan mencatat pengukuran tekanan darah dan memonitornya hingga pasien wafat. Faktor-faktor vascular yang didiagnosa sebelum onset masalah motor pada pasien-pasien AS dibandingkan dengan populasi kendali yang dipilah-pilah menurut umur dan jenis kelamin. –[metodologi dan analisa statistic dipotong untuk penyingkatan]—Pemeriksaan post mortem menunjukkan leukoaraiosis muncul lebih sering pada pasien ALS. Disimpulkan bahwa dampak hypertensi kronik pada survival pasien ALS mungkin dimunculkan melalui perfusi neural yang abnormal. Tingginya frekuensi hypertensi pada pasien-pasien ALS mungkin disebabkan oleh peningkatan kompensasi pada tekanan darah untuk menanggulangi kekurangan pasokan oksigen.

Chida et al (1989). Abstrak: Fungsi autonomic yang memediasi regulasi cardiovascular pada ALS dievaluasi dan dibandingkan dengan syndrome Shy-Drager. Studi mengamati 14 orang berkondisi normal sebagai sampel kendali, 9 pasien ALS, dan 9 pasien syndrome Shy-Drager. Untuk mengevaluasi fungsi autonomic dengan teliti, dijalankan seperangkat uji kuantitatif fungsi autonomic dengan teknik-teknik baru, bersamaan dengan uji-uji yang konvensional. Pada pasien-pasien AS data menunjukkan hyperfungsi simpatetik subklinis dan hypofungsi parasimpatetik (vagal), yang bisa jadi berakibat pada dysfungsi cardiovascular.

  • Kelenjar keringat:

Beck et al (2002). Abstrak: Dysregulasi autonomic merupakan bagian dari proses degenerasi dalam ALS. Untuk menyelidiki hal ini diperiksa tingkat berkeringat dalam keadaan istirahat pada 39 pasien ALS dan dibandingkan dengan grup kendali. Keringat dikumpulkan dalam selang waktu 30 detik pada eminensi thenar dan hypothenar dan pada bagian bawah telapak kaki, menggunakan peralatan komersial yang dasar kerjanya adalah mengukur gradient tekanan uap air. Pengukuran diulangi setelah 3 dan 6 bulan pada 10 pasien untuk analisa longitudinal. Pada awal ALS, pasien-pasien ALS kehilangan air kulit yang secara signifikan lebih tinggi daripada grup kendali pada eminensi thenar dan hypothenar. Pada saat penyakit sudah pada tahap lanjut, tingkat berkeringat menurun pada semua daerah tubuh dibandingkan dengan grup kendali. Ditunjukkan penurunan sekresi keringat signifikan sebesar 40% setelah selang waktu 6 bulan. Temuan ini mengusulkan adanya aktivitas sympatetik yang abnormal dengan hyperhidrosis pada masa awal ALS dan penurunan produksi keringat dengan berprogresinya penyakit.

  • Masalah kognitif,  perilaku; FrontoTemporal Dementia (FTD)

Lillo et al (2011). Abstrak: Objektif kami adalah membandingkan profil kognitif dan perilaku pasien-pasien ALS dan varian perilaku (behavioral variant) FTD, dan mengeksplorasi kontinum antara kedua disorder ini menurut performansi neuropsikologis dan perilaku menggunakan metoda baru dalam pengujian dan analisa. Sebanyak 20 pasien ALS, 20 pasien bvFTD, dan 20 orang sehat untuk kendali menyelesaikan asesmen neuropsikiatrik dan neuropsikologis termasuk screening kognitif, ingatan berjalan, kendali untuk menahan diri (inhibitory), pembuatan keputusan, dan dalam mengenali emosi. Data neuropsikologis dan perilaku dianalisa menggunakan analisa Rasch. Pasien-pasien ALS menunjukkan profil mirip dengan pasien-pasien bvFTD dalam hal ingatan berjalan, kendali inhibitory, dan ukuran-ukuran perilaku. Sembilan pasien ALS (45%) menunjukkan gangguan kognitif dan lima pasien (25%) memenuhi kriteria bvFTD. Bahkan pada sebagian pasien ALS yang tanpa gangguan pada ACE-R, ditemukan gangguan halus pada kendali untuk menahan diri bersamaan dengan apathy yang sedang hingga parah. Analisa Rasch mengkonfirmasi bahwa semua pasien dapat di-ranking pada continuum yang sama/tunggal berdasarkan performansi neuropsikologis dan perilaku. Jadi, profil kognitif dan perilaku ALS mirip dengan bvFTD. Kendali inhibitory yang rusak dan perubahan perilaku mengusulkan adanya dysfungsi orbitofrontal yang halus pada ALS. Analisa Rasch menunjukkan dengan jelas adanya perpotongan antara bvFTD dan ALS.

Perawatan dan penyembuhan ALS

  • Umum

Simmons (2005). Abstrak: ALS adalah disorder neuromuscular yang progresif dan fatal. Belum ada treatment efektif yang dapat menghentikan atau membalikkan arah aliran alami penyakit ini. Peran dokter adalah untuk memberikan kenyamanan dan mengoptimalkan kualitas hidup. Penanganan pasien ALS adalah proses yang bisa berlangsung dalam waktu bulanan hingga tahunan. Penanganan ini dimulai semenjak penyampaian kabar diagnose dan berlanjut terus hingga fase terminal. Pengobatan mungkin dapat memperpanjang hidup sedikit. Namun sebagian besar usaha dipusatkan pada penanganan gejala. Daerah-daerah yang penting mencakup pernafasan, nutrisi, sekresi, komunikasi, dampak pseudobulbar, terapi dan latihan, spastisitas dan kram, nyeri, depresi dan keinginan mengakhiri hidup, spiritualitas dan keyakinan agama, perubahan kognitif, arahan-arahan pengembangan, dan perawatan pada saat akhir hidup. Klinik-klinik multidispliner utk ALS memberikan dukungan yang banyak diperlukan oleh pasien ALS dan para perawatnya. Kesimpulan: walaupun dokter belum dapat menyembuhkan ALS atau bahkan menghentikan progresinya, banyak yang dapat dilakukan untuk menangani gejala fisik dan emosional, yang dapat mempertahankan atau menambah kualitas hidup.

    • Isu perhatian pada kesehatan fisik dan mental perawat dibahas antara lain dalam Peters et al (2013)
  • Mobilitas

Dal Bello-Has dan Florence (2013). Abstrak: Walaupun pelemahan otot amat banyak diderita individu-individu yang mengalami ALS atau MND, dampak latihan pada populasi ini belum dipahami benar. Makalah berisi review sistematik terhadap studi random dan quasi-random tentang latihan untuk pasien ALS atau MND. –[metodologi dan analisa statistic dipotong untuk menyingkat]–. Jumlah hasil studi yang disertakan dalam pemeriksaan ini terlalu sedikit untuk menentukan sampai batas mana latihan penguatan untuk penderita ALS memberikan keuntungan, atau apakah latihan justru memperburuk kondisi. Percobaan klinis yang diacak maupun quasi-acak yang menguji latihan aerobic amat kurang. Perlu lebih banyak riset dalam hal ini.

  • Pernafasan

Scherer dan Bedlack (2012). Abstrak: ALS masih tetap sebagai penyakit degenerative motor neuron yang progresif dan fatal untuk mana masih terlalu sedikit intervensi untuk memperlambat progress penyakit atau untuk memperbaiki kualitas hidup. Sistem pacu diafragma telah disetujui untuk diterima oleh Food and Drug Administration Amerika Serikat pada bulan September 2011 untuk ALS di dalam Humanitarian Device Exemption. Kabar tentang penerimaan ini disambut dengan perpaduan antara kegembiraan dan ketidakpastian oleh anggota komunitas ALS. Kami mereview data yang sekarang tersedia tentang system pacu diafragma ini dan penggunaannya dalam ALS. Alat pacu diafragma ini nampaknya cukup aman untuk dipakaikan pada pasien yang dipilih dengan hati-hati, namun masih ada laporan-laporan tentang kekurangannya yang menyebabkan belum dapat menyimpulkan tentang efikasinya. Perlu studi lebih lanjut.

    • Silakan lihat Mitchell (2008) untuk teknik intermittent hypoxia sebagai     pendekatan therapeutic baru untuk masalah ventilasi.
  • Usaha penyembuhan

Stem cell

Glass et al (2012). Abstrak: Kemajuan-kemajuan dalam biologi stem cell telah membangkitkan minat yang intens terhadap prospek transplantasi stem cell pada system saraf sebagai treatment terhadap penyakit-penyakit neurodegenerative. Di sini kami laporkan hasil percobaan tahap I injeksi intraspinal stem cell neural yang diturunkan/dibuatkan dari fetus (fetal-derived) pada pasien-pasien ALS. Ini adalah percobaan klinis pertama pada manusia dengan goal mengases keamanan dan tolerabilitas pada prosedur pembedahan, pemberian stem cell pada sumsum tulang belakang, dan penggunaan obat penekan imun (immunesuppresant) pada populasi pasien. Duabelas pasien menerima 5 injeksi unilateral atau 5 injeksi bilateral pada sumsum tulang belakang lumbar dengan dosis 100 ribu cell per injeksi. Semua pasien dapat mentolerir treatment tanpa ada komplikasi jangka panjang yang berhubungan dengan prosedur pembedahan atau implantasi stem cell. Asesmen klinis antara 6 sampai 8 bulan setelah transplantasi menunjukkan tidak adanya akselerasi pada progresi penyakit yang disebabkan intervensi tersebut. Seorang pasien menunjukkan perbaikan pada status klinisnya walaupun data ini harus diinterpretasi dengan hati-hati karena percobaan kali ini tidak dirancang maupun dilengkapi dengan pengukuran efikasi treatment. Hasil ini mengizinkan kami untuk melaporkan keberhasilan dalam mencapai goal fase I yakni mendemonstrasikan keamanan pendekatan therapeutic ini. Berdasarkan hasil positif ini, kita dapat melanjutkan percobaan dengan menguji injeksi intrapinal ke sumsum tulang belakang cervical, dengan goal melindungi kumpulan-kumpulan motor neuron yang berdampak pada fungsi pernafasan, yang mungkin dapat memperpanjang hidup pasien ALS.

Daley (2012). Abstrak: Stem cell adalah bibit untuk perbaikan dan regenerasi jaringan dan merupakan sumber untuk terapi-terapi baru. Namun demikian, selain transplantasi stem cell hematopoietic (HSC) untuk penyakit-penyakit hematologic, semua treatment stem cell lain secara esensial masih dalam tahap eksperimen. Harapan-harapan yang tinggi memang telah menginspirasi banyak percobaan klinis, tetapi masih sulit untuk mendapatkan bukti yang tak terbantahkan dari keuntungan yang jelas dari beranekaragam percobaan klinis, dan ini nampaknya disebabkan oleh status pengetahuan kita yang masih rendah tentang mekanisme therapeutic.

    • Silakan lihat juga Lindvall dan Kokaia (2010) dan Lunn et al (2011) untuk review dan opini tambahan tentang stem cell.

iPS-derived-motor-neurons_ALSproject

Motor neuron yang dibuat dari induced pluripotent stem cell yang dibangun dari pasien ALS. http://www.eurostemcell.org/factsheet/motor-neurone-disease-how-could-stem-cells-help
  • Obat

Shefner et al (2012). Abstrak: Studi ini dirancang untuk mengevaluasi keamanan dan tolerabilitas dosis tunggal CK-2017357, suatu activator troponin untuk otot rangka yang bekerja cepat yang bioavailable dan diberikan secara oral, pada pasien-pasien ALS, dan untuk mengeksplorasi penanda pharmacodynamics yang berhubungan dengan kekuatan, ketahanan (endurance), dan fungsi. Sejumlah 67 pasien ALS menerima dosis tunggal placebo, CK-201735 250 gram dan 500 gram dengan aturan yang acak, dengan jarak 1 minggu. Asesmen pengukuran keamanan dilaksanakan, bersamaan dengan pengukuran fungsi pulmonary, kekuatan dan ketahanan otot anggota badan, dan kesan umum tentang adanya perubahan. Dipelajari juga pharmacokinetics CK-2017357 dan riluzole. Sejumlah 63 pasien menyelesaikan ketiga periode pemberian dosis. CK-2017357 ditolerir dengan baik, dengan dizziness dan fatigue yang umum sebagai reaksi buruk yang paling sering muncul. Baik pasien maupun peneliti melihat kebaikan dari pemberian CK-2017357 yang bergantung pada dosis sebagaimana diukur melalui kesan umum terhadap perubahan. Ada perbaikan pada ventilasi voluntary yang maksimal dan ketahanan pencengkeraman tangan yang submaksimal. Pada kekuatan maksimal, perubahannya nampak kecil saja. Sebagai kesimpulan, dosis tunggal 250 mg dan 500 mg CK-2017357 aman dan ditolerir dengan baik oleh pasien-pasien ALS. Ukuran-ukuran ketahanan nampak lebih baik bergantung pada dosis, dan pasien maupun peneliti melihat adanya keuntungan. Studi lebih lanjut tentang agen ini perlu dilakukan.

Miller, Michell, dan Moore (2012). Abstrak: Riluzole adalah treatment untuk ALS yang disetujui untuk diterima di banyak negara. Namun pertanyaan tentang manfaat klinisnya masih banyak muncul sehubungan dengan harganya yang amat mahal dan tingkat efikasinya yang rendah. Objektif penelitian ini adalah menguji efikasi riluzole dalam memperpanjang survival dan mengundurkan pemakaian alat bantu (tracheostomy dan ventilasi mekanis) untuk mempertahakan survival, dan mengases efek riluzole pada kesehatan fungsional. –[metodologi dan analisa statistik dipotong untuk menyingkat]–. Kesimpulan: Pemberian riluzole 100mg per hari cukup aman dan boleh jadi memperpanjang median survival sebanyak 2-3 bulan pada sebagian besar pasien ALS.

9 Responses to Penelitian

  1. Haryono Tandra says:

    Saya hanya ingin berbagi informasi. Saya baru saja melihat berita lokal di TV (Rabu, 8 Agustus, 2013) tentang riset ALS di University of Michigan. Injeksi dengan stem cell ke beberapa pasien (dengan gejala ALS tahap awal) menunjukkan hasil perbaikan atau stabil selama fase 1 dari trial. Tentu saja ini masih prematur, terutama ini baru pertamakalinya percobaan sejenis ini dengan memanfaatkan stem cell. Saya temukan juga berita ini di link berikut:
    http://www.annarbor.com/news/stem-cell-clinical-trial-at-university-of-michigan-finds-treatment-helps-als-patients/

    • alsnstars says:

      Wah, terimakasih banyak, Mas. Sudah semakin banyak jumlah maupun ragam clinical trials utk ALS. Tapi di saat yang sama makin banyak ditemukan variasi perwujudan ALS ini. Mungkin karena lebih banyak pasien yang didiagnose pada saat cukup dini dan dimonitor progressnya. Dengan berkembangnya field dalam translational medicine kita harapkan pemetaan-pemetaan rinci dari lab ke pasien akan maju dengan signifikan.
      Linknya sudah saya tambahkan ke halaman Link,

  2. Haryono Tandra says:

    RALAT KETIKAN: yang tertulis sebagai tanggal “Rabu, 8 Agustus 2013” di pesan saya di atas seharusnya “Rabu, 28 Agustus 2013”.

  3. Sonia Kusumawardani says:

    Selamat pagi Bu Nana,
    Salam Ganesha!

    Nama saya Sonia, saat ini saya bekerja di Quintiles Indonesia (www.quintiles.com). Perusahaan kami bergerak dalam bidang pelaksanaan uji klinik untuk perusahaan farmasi maupun lembaga penelitian.
    Saat ini ada perusahaan farmasi yang ingin mengeksplor untuk melakukan clinical trial ALS di Asia Pasifik. Untuk itu saya mencoba mencari informasi mengenai jumlah kasus ALS di Indonesia, penanganannya, dan neurologist yang ada interest di ALS.
    Saya mohon bantuan jika Ibu ada informasi mengenai hal tersebut.

    Saya sangat berharap Indonesia bisa diikutkan dalam penelitian ini, bisa memberikan akses bagi para pasien ke treatment yang diujikan.

    Terima kasih banyak sebelumnya.

    Salam,
    Sonia

  4. alsnstars says:

    Rekan-rekan yang baik, terimakasih untuk komentar di sini, Saya mohon maaf belum sempat menulis jawaban satu per satu. Silakan hadir pada acara Sabtu 8 Agustus dan Minggu 9 Agustus di Jakarta untuk penjelasan lagi tentang ALS. Silakan lihat beritanya di Home.

  5. tutik says:

    apakah riluzole/rilutek sangat membantu dalam memperlambat prjalanan pnyakit?
    di mana bisa mendapatkan obat tsb? bgmana cara belinya?
    terimakasih

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / Change )

Connecting to %s